晋宋之际，是中古政治史上风云激荡的时代。东晋末年，自司马元显当政，聚敛不已，扬州人不堪命，激起孙恩之乱，桓玄乘机而起，篡晋自立。接着刘裕、刘毅等北府将领起兵诛讨桓玄，后刘裕剪除刘毅、诸葛长民等人，弑晋安帝，逼恭帝禅位，建立了刘宋王朝，以皇权政治取代了门阀政治。   
    在这一历史性的大转折时期，琅邪王氏子弟相继投靠到刘裕麾下。王导曾孙王诞、王弘、王昙首、王华等人积极参与晋宋禅代和刘宋初的宫廷政变，为新王朝的建立和巩固立下了汗马功劳，成为刘宋王朝的开国功臣。元嘉(宋文帝年号，424—453年)初年，王弘为司徒，王昙首、王华为侍中，王准之历任侍中、吏部尚书，王韶之累迁黄门侍郎、侍中，其他王氏子弟亦各有升迁，琅邪王氏继王导之后又一次登上了辉煌的顶峰。但在宋文帝大力伸张皇权，重用宗室和寒人，抑制门阀士族的政治环境中，王弘兄弟主动退让，没有和皇权产生太大的冲突，保住了琅邪王氏家族江南第一高门的社会地位，“谦抑止足”的门风也由此形成，对琅邪王氏在南朝时期的发展起到了至关重要的作用。
    刘宋后期，皇室内部为争权夺利而相互残杀，至后废帝在位时，荒淫暴虐，杀害无常，在不停息的内部倾轧和后废帝的恐怖统治中，以萧道成为首的政治集团迅速崛起，于升明三年(479年)四月代宋自立，建立南齐政权。宋齐王朝更替之际，琅邪王氏家族凭借在刘宋王朝的优势地位，再次成为为新王朝推波助澜的士族代表，王俭、王晏等人相继进入了政权中枢，在南齐初一度显赫，琅邪王氏家族也因此进入了又一个高峰时期。但在永明十一年(493年)至建武四年(497年)年间，王奂、王融和王晏因自身的原因相继引来了三场家族大难①，致使琅邪王氏家族有十一人死于非命，在一定程度上削弱了家族的势力。
   南齐后期，内乱不断，八年间先后换了五位皇帝，仿佛就是刘宋后期历史的重演，于是，萧衍乘机而起，代齐建梁。在混乱的朝局中，为了保护家族利益，琅邪王氏家族作出了与刘宋后期相似的选择，顺利进人新王朝。
   梁朝时期，梁武帝以寒人掌机要，对士族采取了排挤政策。为避免日益加强的皇权对高门世族的猜忌、打击，王氏子弟多持谦退之风，再没有一人能象王导、王弘、王俭那样成为权力中枢举足轻重的人物，也没有人能做出一番切实的事业，政务操作能力大为下降，仅以文才显名朝堂，由政权的积极参与者退化为政治舞台上的装饰和点缀。梁末侯景之乱中，琅邪王氏族人在建康者多死于战乱、饥馑和瘟疫，因族人减少或湮没无闻，逐渐丧失了豪门世族的地位。   
  平定侯景之乱后，梁武帝第七子萧绎于承圣元年(552年)十一月，在江陵称帝，是为梁元帝。劫后余生的琅邪王氏子弟大多汇聚到萧绎麾下，尤以王褒最得信重，元帝即位，拜为侍中，累迁吏部尚书、左仆射。承圣三年(554年)，西魏军南侵江陵，梁军挡不住魏军攻势，梁元帝无奈率文武百官出降，不久即被处死。城破国亡之后，王褒与王克、宗懔、殷不害等大臣及数万百姓被当作战利品驱往北方。经江陵沦陷的打击，本已走向衰微的琅邪王氏家族，族人零落，家产毁败，社会地位和经济实力进一步削弱了。
   陈朝建立前后，逃过江陵之难的琅邪王氏族人，除王凝②、王诵以外戚身份仕于后梁外，大都重返建康。因琅邪王氏的家族影响尚在，更兼王通、王瑒在梁陈禅代之际担任了传递皇帝玺绶的工作，因而成为开国功臣，其他族人也多任显职。但这时的王氏子弟，虽然官位显赫，却并无实权，在政治上不能有所建树，文化上也非一流，只能凭琅邪王氏这一招牌保持着较高的社会地位。   
   陈朝是南朝疆域最小的王朝，实力远远不及宋、齐、梁。公元588年，隋文帝杨坚兵分八路，大举伐陈，五十一万大军渡江南下。89年正月，隋军攻入建康，陈朝灭亡，南朝到此结束，琅邪王氏也走到了尽头。《南史》卷二十四传论曰：
          昔晋初渡江，王导卜其家世，郭璞云：“淮流竭，王氏灭。”观夫晋氏以来，诸王冠冕不替，盖亦人伦所得，岂唯世禄之所专乎。及于陈亡之年，淮流实竭，曩时人物扫地尽矣。斯乃兴亡之兆已有前定。
此论确切地说出了王氏兴衰的根源——人物，包括朝堂上的执政者和文化领域内的精英。魏晋以来，从王戎、王衍到王导、王弘、王俭，既是政治家，又领袖思想文化论坛，同时期的王氏子弟，各有所长，名重一时，共同维护了琅邪王氏大家族的地位。《三国志·昌虔传》裴松之注引王隐《晋书》云：“祥弟览，字玄通，光禄大夫。《晋诸公赞》称览率素有至行。览子孙繁衍，颇以贤才相系，奕世之盛，古今少比焉。”所谓“子孙繁衍，颇以贤才相系”，正是指此。《南史·王昙首传论》则称：“王昙首之才器，王僧绰(王昙首子)之忠直，其世禄不替也，岂徒然哉。仲宝(王僧绰子玉俭)雅道自居，早怀伊、吕之志，竟而逢时遇主，自致宰辅之鏖，所谓衣冠礼乐尽在是矣。齐有人焉，于斯为盛。其余文雅儒素，各禀家风，箕裘不坠，亦云美矣。”待到陈朝末年，“曩时人物扫地尽矣”，具有权力与文化象征的“琅邪王氏”至此终结。
 
 ————————
①永明十一年(493年)，雍州刺史王奂擅杀部属，并兴兵拒捕，城破后被杀，除王肃、王秉二子逃到北魏，其余五子皆被株连。同年，王融趁齐武帝病危之机，谋立武帝次子萧子良，被即位的太孙萧昭业赐死。王晏曾助萧鸾杀萧昭业，夺得帝位，以功臣自居，言行不检，建武四年(497年)，被萧鸾杀，株连弟王诩，子德元、德和。
②此人名字岐凝，《周书》卷四十八《萧詧传》作王凝：“及岿篡业，亲贤并用，……外戚则王凝、王诵。”《梁书》卷二十一《王份传》作王泛，《南史》卷二十三《王锡传》作王涉。