西晋末年，宗室内战，五胡侵逼，天下大乱。民族危亡关头，琅邪王氏家族的代表人物王导、王敦等人辅助晋宗室琅邪王司马睿渡江南下，为汉族政权，也为王氏家族寻找新的安身之地。过江之初，王导在建康(今江苏省南京市)主持政务，在错综复杂的社会局面中，笼络江东士族，安抚渡江南下的北方士族，为司马睿立国江东打下基础；王敦则统帅军队竭尽全力扫平江东的分裂势力，数年之间，定江州、平湘州、克荆州、占广州，使司马睿的势力由扬州一地发展到江南全境。
  317年，东晋政权建立，为褒奖王氏家族在东晋建国过程中的功绩，司马睿尊王导为“仲父”，登基称帝时“百官陪列，命导升御床共座。”①东晋初，王导身居相位，兼扬州刺史；王敦为大将军，都督江、扬、荆、襄、交、广六州军事、荆州刺史，拥重兵镇守武昌，这就是说，今湖北、湖南、广东、安徽、江苏等东晋大半势力范围都归王敦控制了。“江左大镇，莫过荆、扬”②，扬州为政治中枢、经济中心，荆州则是军事重镇，“敦总征讨，导专机政，  群从子弟布列显要，时人为之语曰：‘王与马，共天下。’”③琅邪王氏家族的政治地位和社会影响都发展到了巅峰。
    由于琅邪王氏权势过盛，引起了元帝司马睿和其他士族的不满与猜忌。在江东政局稍稍稳定之后，元帝便开始着手削弱琅邪王氏家族的势力：在朝中，他疏远王导，重用刘隗、刁协等人，以刁协为尚书令，刘隗为侍中兼丹阳尹，分王导之权。在外，元帝断然拒绝了，王敦举荐自己的亲信沈充担任湘州刺史的请求，派遣谯王司马承(《世说新语》作司马丞)出镇湘州，以分荆州之势；以戴渊为征西将军，都督司兖、豫、幽、雍、并、冀六州诸军事，司州刺史，镇守合肥；以刘隗为镇北将军，都督青、徐、幽、平四州诸军事，青州刺史，镇淮阴。戴、刘二人领兵出镇，名义上是防御北方的少数民族，实际上是元帝在继司马承出镇湘州后的另一防范王敦的重要军事部署，“外以讨胡，实御(王)敦也”。王敦个性刚愎阴狠，自控制了长江中游的军政大权，本已骄横日甚，元帝的猜忌和加强皇权的举措，更加激化了君臣之间的矛盾，不平之心加上野心，激怒迸发，“遂欲专制朝廷，有问鼎之心。”永昌元年(322 年)，王敦起兵进攻建康，很快占领京城，杀周顗、戴渊等人。“拥兵不朝，放肆兵士劫掠内外。”④王敦自封丞相，把持朝廷大权，把几个军事重镇全部换上自己的亲属或心腹，以兄王含为征东将军、都督扬州江西诸军事，从弟王舒为荆州刺史，王彬为江州刺史，王邃为徐州刺史。不久，司马睿忧惧而死，太子司马绍继位，是为明帝，随即着手对付王敦。太宁二年(324年)，王敦命王含为元帅，再次起兵东下。王敦第一次起兵能够成功，是因为世家大族默许他讨伐破坏士族权益的刘隗、刁协，而第二次起兵却是要篡晋自立，打破了世族与皇室共同执政的平衡格局，招致朝野一致反对。王导为顾全大局，不得不大义灭亲，出任讨伐军的总指挥。不久王敦病死，王含兵败后被王舒沉入长江，叛乱平定。此后，尽管琅邪王氏家族的实力依然雄冠江南各世家，但其政治鼎盛期已经结束了，失去了对军队的控制之权，琅邪王氏对朝政的影响由文武二途一变而为文化影响政治一途，家族内部也由此形成了重文轻武的风气。
    自王敦死后，缺乏外部强势力量尤其是缺乏军事力量的支持，致使王导在朝中受到明帝庾皇后兄庾亮的排挤。太宁三年(325年)八月，明帝死，五岁的皇太子司马衍即位，是为成帝，庾太后临朝，政事一决于庾亮，庾氏家族开始崛起，尽管王导内扶何充，外结郗鉴、温峤，仍没有保持住王氏家族的政治优势，“王与马，共天下”的局面结束了。咸康五年(339年)，王导去世。此后，在谯国桓氏、陈郡谢氏和太原王氏相继左右朝局的东晋中后期。琅邪王氏家族的政治地位更加低落，能够进入权力中枢的王氏乎弟唯有王彪之一人，与谢安共掌朝政，但他为人方正，过分执于礼法，缺少王导所具有的权变，很少顾及到门户私利，因此，他并没有能够扭转琅邪王氏家族中衰的局面。其他王氏子弟，多担任中级官职，间或有高官，对当时的时局也影响不大。维系家族声望、扩大家族影响的，主要靠王彪之的礼学和王羲之、王献之等人的玄学、文学和艺术成就，尤其王羲之一度成为东晋中期的士族领袖，影响很大。
 
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①《晋书》卷六十五《王导传》，第1749页。 
②《南齐书》卷十五《州郡志下》，第274页。
③《资治通鉴》卷九十一，太兴三年，第2884页
④《晋书》卷九十八《王敦传》，第2558、2557、2559页。