琅邪王氏从秦朝时期的军功家族发展为魏晋南北朝时期的政治文化大族，其转折性的人物是西汉中期的王吉。
    王吉是琅邪王氏家族自王元东迁以后第一位影响较大的人物。他生于学术荟萃的齐鲁之邦，成长于汉武帝力倡儒术之时，自少年时期即刻苦学习儒家典籍，以郡吏举孝廉人仕，为官最高至博士谏大夫，这个官职秩品跟八百石相当，在朝中属于中级官吏。但由于王吉是当时的经学名家，心系国事，多次忠言进谏，影响很大。王吉注重对儿孙的儒学教育，为琅邪王氏确立了以经学传家的传统，使琅邪王氏逐渐成为儒学世家，进而成为世代簪缨的士族。王骏在汉成帝时任御史大夫，成为当朝三公之一。王骏子王崇。汉平帝时为大司空，封扶平侯。自王吉至王崇，祖孙三代禄位弥重，且道德学问一脉相承，“有累世之美”①，为琅邪王氏家族以后的贵显奠定了基础。正因如此，汉魏以后的琅邪王氏，无不自称“汉谏议大夫吉之后也”②，以琅邪王氏家族在西汉的这段历史为荣耀。现代的一些学者，也认为王吉是琅邪王氏真正的始祖。③
    东汉时期的琅邪王氏，史书记载极为简略。《新唐书》卷七十二《宰相世系表》所载琅邪王氏家族在东汉时期的世系是：
          (王崇)生遵，字伯业，后汉中大夫，义乡侯。生二子：峕、音。音字少玄，大将军掾。四子：谊、毅、典、融。融字巨伟。二子：祥、览。
《晋书》卷三十三《王祥传》载：
           (王祥)祖仁，青州刺史。父融，公府辟不就。
《三国志》卷四十六《吴书·孙坚传》注引《吴录》：王祥伯父王叡，灵帝时为荆州刺史，曾与长沙太守孙坚共同镇压零陵、桂阳地区的农民起义，“以坚武官，言颇轻之。”后为孙坚所杀。
    据《汉书》卷七十二《王吉传附王崇传》记载，王崇于西汉平帝元始三年(公元3年)被婢女毒死，根据《三国志》和《晋书》的记载，可知王敬、王融都生活在东汉后期，而王融之子王祥、王览的活动年代已经是魏晋时期。那么，中间自王遵、王音至王融三代，占去了自王莽至东汉末近200年历史，按照史学界一般的计算方法，平均30年为一代，这段谱系记载可能缺少了三、四代人的名讳。在仅知的8人中，于史有证者仅4人，除王叡一人事迹较详外，其他3人的相关资料也只有寥寥数字。之所以出现这种情况，除因汉末战乱，谱牒散失外④，根本原因是由于琅邪王氏的政治地位和社会地位开始下降，以致世系不明，人员事迹无考。
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①《汉书》卷七十二《王吉传》，第3067页。
②《晋书》卷三十三《王祥传》，第987页。
③陈寅恪先生在《天使道与滨海地域之关系》一文中的“东西晋南北朝之天师道世家”部分，介绍琅琊王氏的由来，据《新唐书·宰相世系表》和《汉书·王吉传》而得出如下结论：“唐书表所载世系，其见于汉书王吉传者，自属可信。其后诸世当有脱误，然为王吉之后，要无可疑。”认为王吉为可以考知的琅邪王氏的始祖。胨寅恪：《金明馆丛稿初编》，北京：生活·读书·新知三联书店，2001年版，第19页。台湾学者毛汉光先生的《中华大氏族之个案研究——琅邪王氏》也认为，琅邪王氏始于王吉比较可信。
④《晋书》卷五十一《挚虞传》：“虞以汉末丧乱，谱传多亡失，虽其子孙，不能言其先祖，撰《族姓昭穆》十卷”。《晋书》第1425页。