江陵沦陷，梁元帝被杀，绍泰元年(555)二月，驻守建康的太尉、扬州刺史王僧辩和驻守京口的司空、南徐州刺史陈霸先，共同迎立元帝第九子，时任江州刺史的萧方智为帝，是为梁敬帝。敬帝年仅十三岁，军国大政皆掌握在王僧辩和陈霸先手中。此时，北齐趁机将在寒山俘虏的梁武帝侄子萧渊明送回，企图以他为君建立傀儡政权。起初，王僧辩、陈霸先皆反对萧渊明回朝，但不久，拦击萧渊明的梁将裴之横被北齐军攻杀，东关失守。王僧辩大惧之下，遂迎萧渊明至建康，即皇帝位，改元天成，把萧方智封为皇太子。陈霸先对此事极为不满，多次劝阻，皆被王僧辩拒绝，是年九月，他在京口举兵袭取建康，杀王僧辩，逼萧渊明退位，十月，拥立萧方智为帝，自任尚书令、都督中外诸军事，总揽朝政。此后，他外退齐兵，内平拥护萧氏的军事力量，逐步把持了全部大权，由丞相进相国，由陈公进爵陈王，太平二年(557)十月，迫使梁敬帝“禅位”于己，建立陈朝，陈霸先即陈武帝，此后陈文帝(陈霸先侄陈蓓)、废帝(文帝子陈伯宗)、宣帝(文帝弟陈顼)、后主(宣帝子陈叔宝)相继在位，589年统一于隋。
    陈朝建立前后，逃过江陵之难的琅琊王氏族人，除王凝(此人名字歧疑，《周书》卷四十八《萧警传》作王凝：“及岿篡业，亲贤并用，……外戚则王凝、王诵。”《梁书》卷二十一《王份传》作王泛，《南史》卷二十三《王瑒传》作王涉)、王诵以外戚身份仕于后梁外，大都重返建康，参予了陈政权。因琅琊王氏的家族影响尚在，更兼王通、王瑒在梁陈禅代之际担任了传递皇帝玺绶的工作，因而成为开国功臣，其他族人也多任显职。
《陈书》卷十七《王冲传》：
    江陵陷，敬帝为太宰，承制以冲为左长史。……高祖受禅，……领太子少傅。文帝嗣位，解少傅，加特进、左光禄大夫。……
    初，高祖以冲前代旧臣，特中长幼之敬。文帝即位，益加尊重，尝从文帝幸司空徐度宅，宴筵之上，赐以几。其见重如此。光大元年薨，时年七十六。
《陈书》卷十七《王通传》：
    江陵陷，敬帝承制以通为吏部尚书。……高祖受禅，迁左仆射，侍中如故。文帝嗣位，领太子少傅。 ……废帝即位，号安右将军，又领南徐州大中正。太建元年，迁左光禄大夫。六年，加特进，侍中、将军、光禄、佐史并如故。未拜卒，时年七十二。
《陈书》卷十七《王劢传》：
    及西魏寇江陵，元帝征湘州刺史宜豊侯萧循入援，以劢监湘州。江陵陷，敬帝承制以为中书今。……高祖为司空，以劢兼司空长史。高祖为丞相，劢兼丞相长史，侍中、中书令并如故。……天嘉元年，征为侍中、都官尚书，未拜，复为中书令。
    ……废帝即位，加散骑常侍。太建元年，迁尚书右仆射。
《陈书》卷十八<《王质传》：
    文帝嗣位，征守五兵尚书。高宗为扬州刺史，以质为仁威将军、骠骑府长史。天嘉二年，除晋安太守。高宗辅政，以为司徒左长史，将军如故。坐公事免官。寻为通直散骑常侍，迁太府卿、都官尚书。太建二年卒，时年六十。
《陈书》卷二十一《王固传》：
    荆州陷，固之鄱阳，随兄质度东岭，居信安县。绍泰元年，征为侍中，不就。……世祖以固清静，且欲申以婚姻。天嘉二年，至都，拜国子祭酒。三年，迁中书令。四年，又为散骑常侍、国子祭酒。其年，以固女为皇太子妃，礼遇甚重。
    废帝即位，授侍中、金紫光禄大夫。时高宗辅政，固以废帝外戚，烁媪恒往来禁中，颇宣密旨，事泄，比将伏诛，高宗以固本无兵权，且居处清洁，止免所居官，禁锢。
    太建二年，随例为招远将军、宣惠豫章王谘议参军。迁太中大夫、太常卿、南徐州大中正。七年，卒官，时年六十三。
《陈书》卷二十三《王瑒传》：
    江陵陷，梁敬帝承制，除仁威将军、尚书吏部郎中。贞阳侯僭位，以敬帝为太子，授瑒散骑常侍，侍东宫。寻迁长史兼侍中。
    高祖入辅，以为司徒左长史。永定元年，迁守五兵尚书。世祖嗣位，授散骑常侍，领太子庶子，侍东宫。迁领左骁骑将军、太子中庶子，常侍、侍中如故。……废帝嗣位，以侍中领左骁骑将军。光大元年，以父忧去职。……高宗即位，太建元年，复除侍中，领左骁骑将军。……迁中书令，寻加散骑常侍，除吏部尚书，常侍如故。……瑒兄弟三十余人，居家笃睦，每岁时馈遗，遍及近亲，敦诱诸弟，并禀其规训。太建八年卒，时年五十四。
《陈书》卷二十三《王瑒传附王瑜传》：
    瑒第十三弟瑜，字子珪，亦知名，美容仪，早历清显，年三十，官至侍中。永定元年，使于齐，以陈郡袁宪为副，齐以王琳之故，执而囚之。……天嘉二年还朝，诏复侍中，顷之卒，时年四十。
    除上述《陈书》为之立传的人物，在陈朝有一定影响的还有：王固子王宽，位至侍中。王泰子王廓，为都官尚书。王筠子王祥，仕至黄门侍郎。王祥子王胄，起家鄱阳王法曹参军，历太子舍人、东阳王文学。
    这些人作为琅琊王氏在陈朝的代表，虽被载于史册，仅官位的变迁而已，并没有多少具体的功业，显然，统治者只是将他们视为政权的点缀。
    值得一提的是王清、王猛父子，他们不是王导之后，而是出自琅琊王氏已经没落的分支，也不像一般王氏子弟以文化见长，而是依靠武略崛起于乱世之中。
    王清是王准之的曾孙，梁末位至新野、东阳二郡太守，安南将军，封中卢公。陈霸先杀王僧辩后，派其侄陈蒨攻打王僧辩的女婿杜龛，杜龛向王清求救，王清便与广州刺史欧頠同起援军，大败陈蒨于吴兴，一直追至晋陵。但欧頠中途倒戈，杀了王清向陈霸先投降。
    王清死时，王猛年仅五岁，母亲韦氏带他逃到会稽才免于难，“及长，勤学不倦，博涉经史，兼习孙、吴兵法。”陈宣帝时，起家鄱阳王府中兵参军，再迁永阳王府录事参军。“猛慷慨常慕功名，先是上疏陈安边拓境之策，甚见嘉纳。”后以军功封应阳县子，累迁太子右卫率，徙晋陵太守。在任恩威并举，奸盗屏迹，境内肃然，郡人将他比作汉代赵广汉，呼为“王府君”。军德(陈后主年号，583—586年)初年，征为左骁骑将军，加散骑常侍，甚为后主信重。后王猛奉命征讨图谋不轨的广州刺史马靖，生擒送至建康，因功进爵为公。此后，他扫平岭南，祯明二年(588)，封镇南大将军、都督二十四州诸军事。陈后主命王猛徙镇广州，未及出发，隋军已过江，王猛总督所部赴援，闻听建康陷落，他素服举哀，勒兵缘江拒守，以抗隋军，后来听说后主未死，便遣其部将辛昉驰赴京师投降。隋文帝不费刀兵即可平定南方，大悦，对辛昉说：“猛怀其旧主，送故情深，即是我之诚臣。保守一方，不劳兵甲，又是我之功臣”(《南史》卷二十四《王猛传》)。仍命王猛坐镇岭南，不久死在广州。
    陈朝是南朝疆域最小的王朝，实力远远不及宋、齐、梁。公元588年，隋文帝杨坚兵分八路，大举伐陈，五十一万大军渡江南下。589年正月，隋军攻人建康，陈朝灭亡，南朝到此结束。
    琅琊王氏家族在陈朝也走向了穷途末路，陈朝的王氏子弟，王克、王冲、王通、王固、王瑒等人虽然官位显赫，但并无实权，在政治上不能有所建树，文化上也非一流，只能凭琅琊王氏这一招牌保持着较高的社会地位。随着陈朝灭亡，作为亡国之余，一部分王氏子弟被迫北迁，留在南方的族人也丧失了原来的政治地位和社会地位，尽管后来王氏的个别分支再度显贵，但他们已经不被视为琅琊王氏，作为特定意义上的，具有权力与文化象征的琅琊王氏永远退出了历史舞台。