庾亮之弟庾翼死后，会稽王司马昱录尚书六条事，以亲王而掌大权，这已是(穆帝)司马聃以冲龄(二岁)即位以后了。昱是皇族，从而短期摆脱了琅邪王氏、颖川庾氏大族掌权的局面，但是他也要倚靠亲信。首先，他重用“弱冠有美名”，父死后庐墓十年的殷浩为建武将军，扬州刺史（实际上“参综朝权”，常在台中辅佐司马昱)。同时也重用谯国桓氏的桓温以夺庾翼儿子爰之之权。桓温被任为安西将军，假节，都督六州诸军事、荆州刺史后，渐渐不听司马昱、殷浩的约束，举兵伐十六国中的成汉（立国巴蜀)，拜表即行，只用了4个月，就占领了成都，俘成汉君主李势。灭蜀之后，声名大振。殷浩忌惮他，用荀羡为吴国内史，王羲之为护军将军，以巩固扬州的地位。司马昱用人很宽松，桓氏而外，陈郡谢氏渐露头角，欷鉴的子孙渐居重位。王氏子孙出仕的也不少。王珣为桓温幕僚。王劭也很受桓温器重，由丹阳尹迁吏部尚书，尚书仆射，领中领军。王荟为建威将军，吴国内史。王胡之为丹阳尹。王彪之为廷尉，转吏部尚书。但这几个人已经分别参加到桓温一边和司马昱、殷浩一边，成为幕僚一类人物，自己不能左右朝政了。只有王羲之为了将相和睦，劝殷浩不要猜防桓温，但没有起到作用。
    永和八年(352年)后赵灭。北方大乱，殷浩出兵北伐，九年大败，十年桓温上疏数其罪行，浩被免为庶人。桓温逐渐过问朝廷大计。为了立个能力弱的人为扬州刺史，他选用了王述。从此以后太原王氏势力日增，导致了这个家庭尔后成为继桓氏谢氏以后掌握朝政的门阀士族。桓温有野心，他志在北伐建立大功，提高威信，建立新王朝。故朝政仍由司马昱掌管，他只领兵在外。十年，北伐，一度战胜十六国中的前秦，打到长安附近的灞上，因缺粮而退兵。十二年(356年)，又一次北伐，在洛阳打败姚襄，无大成就而退兵。海西公司马奕太和四年(369年），北伐前燕，在枋头退兵，至襄邑而大败，威名受损。却于371年废司马奕为海西公，立司马昱为帝(史称简文帝）。不到一年，司马昱死去，立其子司马昌明为帝(史称孝武帝）。373年桓温死，虽然他的诸弟桓豁桓冲等仍掌荆州、江州兵权，朝廷中已是谢安、王彪之执政了。当桓温大权在握时，王羲之为王述所排挤，弃官，誓于父母之墓前，永不为官，不久死去。王胡之升司州刺史、西中郎将，代替谢尚领兵北伐，未动身便病死。王彪之因为得罪了桓温，官职几上几下，始终为司马昱所信任，遇到大事能决策，故能与谢安共掌朝政，在这段时间内，王羲之子凝之、肃之、徽之、操之、献之都已经出仕，只知其中徽之的起家官是桓温的参军，献之的起家官为州主簿。王恬已死，王洽被任为中书令，苦辞，升平二年(公元358年)卒于建武将军吴郡内史任上。其子王殉为桓温橡(幕僚)掌军中机务，转大司马参军。王珉，以州主簿起家。虽然除了王彪之、王胡之、王洽以外，王氏第五代官职都不高，但是仍然维持了王导、王旷、王廙、王彬四支于不坠。
    王彪之于孝武帝太元二年(公元377年)死去后，谢安以中书监、骠骑将军，录尚书事执政。这时前秦苻坚统一了北方，有吞佛东晋之意，太元八年(公元383年)，谢安指挥谢玄，取得了淝水大捷。王献之很受谢安器重，前后两次为谢安军府长史。但他不喜欢任幕僚，改官为建威将军，吴兴太守，因而，他未参与淝水之战。这时，王氏其他成员官居何职不可考。王献之死于太元十一年（公元386年)，当时他官居中书令。自太元8年起孝武帝便让自己的同母弟会稽王司马道子录尚书六条事，欲夺谢安的权。淝水之战后，他更嫉妒谢安的功勋，一力排挤谢安。谢安死在王献之前面，王献之这个中书令是无实权的，王献之死后，王珉接替了中书令，二年以后死去。在谢氏掌政的这一段时间，琅邪王氏虽然出了两个中书令，实际上已呈中衰之势了。
    随着司马道子录尚书六条事，太原王氏当权开始。孝武帝司马昌明的皇后王氏与会稽王司马道子妃王氏，分别出于太原王氏的两支：
    咸：  柔一机一默一佑一讷一濛—蕴—恭
             泽一昶一湛一承一述一坦之—国宝
    孝武皇后是王恭的妹妹，司道道子妃是王国宝的妹妹。司马道子与王国宝同掌朝政，朝政昏乱。孝武帝却培养外镇势力，以郗恢镇襄阳，以殷仲堪镇江陵，以王恭镇京口，与之相抗。公元396年，孝武帝死，司马德恭即位(史称安帝)，他是一个白痴，司马道子大权独揽。397年，王恭举兵讨王国宝，司马道子不得不杀王国宝及其弟王绪。398年王恭又起兵，以讨王愉、司马尚之、司马休之(三人都是司马道子新的亲信)为名，联合上游荆州殷仲堪、桓玄(桓温之子)两路来攻建康。俘王愉。这时司马道子已将大权交与儿子司马元显，元显买通了王恭手下大将刘牢之倒戈，王恭被擒，满门俱死。王国宝一支在王恭起兵时，亦满门俱死。这样太原王氏除了被桓玄俘获的王愉以外，两大支自相火併，全都死亡。王愉后来也被刘裕杀死。从此太原王氏在南朝(宋、齐、梁、陈)中完全消失了。在王恭王国宝互相残杀中，琅邪王氏只有一人参与其中，即王荟之子王廞。他先助王恭，后来又上表司马道子欲讨王恭，被王恭部下刘牢之所杀。还有一个王珣，要调停于王恭与王国宝之间，既被王恭讥为像胡广一样圆滑,谁也不得罪，又差一点被王国宝杀死。王恭第二次起兵，他便不得不接受王恭委任的都督琅邪水陆军事了。幸而桓玄器重他，得以寿终，死后赠车骑将军(三 品）。他的几个儿子，显名于刘宋王朝。
    另外，一个简接受到影响的人，人们不大注意到他，这便是王凝之。他是王羲之的第二个儿子，大约才气平庸，一结婚便被妻子才女谢道蕴所嘲笑：“想不到天地之间还有这么一个(无才能的)王郎”。但是东晋时越是这种胡涂人越容易升官。太原二王相争时，他为江州刺史。司马元显为了控制上游，派太原王氏的王愉为江州刺史，代替了他。他被任为左将军，会稽内史，这是398年的事，399年，孙恩起义，攻会稽，王凝之被杀。他要是仍在江州呢，可能躲过这一劫，王羲之一脉也不至于完全衰败。
    再以后，桓玄攻人建康，元兴二年(公元403年)，桓玄篡位，国号楚。三年，刘裕等发兵攻桓玄，破建康，又破荆州，迎回晋安帝复帝位。杀桓玄。些后，刘裕有大功，已经安排取晋而代之了。这过程中一件有意思的事是：桓玄篡位，王导的孙子王谧奉上安帝的传国玺。刘裕攻入建康后，他又推荐刘裕为扬州刺史。从此开了南朝政朝换代，必有琅邪王氏中有地位者劝进的先例。
    研究琅邪王氏一族在东晋的兴替浮沉，不可不与当时掌权的其他门阀士族作对比研究。综计门阀士族前后掌握政权的有：琅邪王氏，颍川庾氏，谯国桓氏、陈郡谢氏，太原王氏。殷浩执政的时间太短，就不计入了。五大门阀中，颍川庾氏与太原王氏的结果是几乎全族覆没。谯国桓氏在桓玄失败后，除了桓谦北投姚兴以外，也是全族覆灭。只有琅邪王氏、陈郡谢氏，进入南朝以后，仍为大族，阮裕曾说谢万是“新出门户”，而琅邪王氏不仅与东晋一朝相终结，更可上溯至两汉，门户的源远流长，在谢氏之上。
    今为作一简要概括如下：
    东晋王朝，在八王之乱中，得以南渡，在建邺站往脚跟，得力于王旷的献策、王导王敦的辅佐。故王朝建立之初，王氏布列于朝中。内有王导，为丞相20余年，对稳定新建立的王朝，起了很大的作用，外有王敦，扬州之外，又取得了荆州、湘州、江州，形成了南朝的格局。其后的王彬、王彪之、王献之、王珣、王珉、王嘏、王谧等人，或为尚书仆射、或为中书令，或为司徒，虽权势有大有小，都居于中枢决策之位。外有王舒、王廙、王含、王邃、王允之、王恬、王羲之、王劭、王胡之、王凝之，都担任过刺史、太守和各种名号的将军，统领兵马，镇守重要州郡。因此，在整个东晋王朝中，几个大门阀家族，族起族灭，琅邪王氏，却在每代皇帝治下，都有辅弼人才，到南朝时，仍为四大姓（王谢袁萧）的首姓。有人称此现象为细水长流，以区别太原王氏那其兴也忽焉，其灭也倏然。然耶？否耶？此处不具论了。